Сбой в защите: малейшие изменения в генетике туберкулезной палочки лишают организм способности сопротивляться
Ученые ФИЦ Биотехнологии РАН совместно с коллегами из ИБХ РАН и ЦНИИ туберкулеза раскрыли новые механизмы выживания туберкулезной палочки (Mycobacterium tuberculosis) в организме хозяина. Исследователи выяснили, что специфические малые некодирующие РНК возбудителя не только регулируют его собственные метаболические процессы, но и активно влияют на иммунный ответ, определяя степень тяжести заболевания. Результаты работы, поддержанной грантом РНФ, опубликованы в журнале Frontiers in Cellular and Infection Microbiology.
M. tuberculosis способна годами маскироваться внутри клеток иммунной системы. Важную роль в этой адаптации играют короткие регуляторные молекулы — малые РНК, помогающие бактерии быстро подстраивать активность генов под меняющиеся условия. Две из них, MTS0997 и MTS1338, уникальны именно для патогенных микобактерий и не встречаются у других видов.
Чтобы понять их роль, авторы создали три генетически модифицированных штамма туберкулезной палочки: с удаленной MTS0997, с удаленной MTS1338 и с «выключением» обеих молекул. Биологи оценили реакцию макрофагов на измененные клетки и изучили течение инфекции на мышиной модели.
Выяснилось, что удаление MTS0997 меняет энергетический метаболизм бактерии и одновременно активирует систему ESX-1, отвечающую за выделение белков, повреждающих клетки хозяина. А штамм с дефицитом обеих РНК вызывал наиболее сильный дисбаланс в макрофагах, эффективно подавляя врожденный иммунный ответ.
При ингаляционном заражении мышей все три модифицированных штамма приводили к ускоренной гибели животных по сравнению с исходной бактерией. Хотя число микроорганизмов в легких через шесть недель оставалось одинаковым, у грызунов нарушался баланс провоспалительных цитокинов и менялось соотношение путей дифференцировки иммунных клеток. Это мешало формированию полноценных гранулем — защитных капсул, которые в норме изолируют туберкулезную палочку и сдерживают ее распространение. В результате инфекция быстро переходила в прогрессирующую форму.
По словам авторов исследования, понимание роли этих регуляторных молекул объясняет, как незначительные изменения в генетике патогена могут кардинально менять тяжесть инфекционного процесса.
Иллюстрации от Елены Салиной.
По материалам пресс-релиза